Meccanismo di azione degli ormoni steroidei
Gli stadi attraverso cui si esplica l’azione degli ormoni steroidei
sono i seguenti:
a) riconoscimento della struttura ormonale da parte della cellula bersaglio.
b) passaggio dell’ormone all’interno della cellula.
c) sua captazione da parte di una proteina specifica definita“recettore”.
d) penetrazione del complesso ormonerecettore attivato nel nucleo
e legame alla cromatina nucleare.
e) dissociazione dalla molecola recettoriale ed attivazione della RNA Polimerasi.
f) sintesi di RNA messaggero che, fuoriuscito dal nucleo, stimola a livello di reticolo endoplasmatico la sintesi di proteine attive metabolicamente che determinano l’azione metabolica dello steroide.
Gli ormoni liposolubili, idrofobici, come gli steroidi ed anche gli
ormoni tiroidei, diffondono passivamente, attraverso la membrana
cellulare, al contrario degli ormoni idrofilici (polipeptidici, glicoproteici)
che interagiscono direttamente con il recettore di membrana.
Una volta all’interno della cellula bersaglio, lo steroide si lega ad
un recettore specifico; il complesso steroiderecettore viene sottoposto
ad una modificazione di struttura detta “attivazione” e traslocato
dal citoplasma al nucleo. A livello del compartimento nucleare il
complesso ormonerecettore si lega ai siti recettoriali della cromatina,
dove inizia la sua attività specifica. Tali siti di legame vengono
descritti frequentemente con il termine “accettore nucleare”. L’ipotesi
dell’esistenza di tale “accettore” è basata sulla dimostrazione che
al nucleo della cellula può legarsi solo un numero limitato di complessi
ormonerecettore e che il legame è possibile solo (o soprattutto)
con la cromatina della cellula bersaglio. Il destino del complesso
ormonerecettore, dopo la sua interazione con gli accettori nucleari,
non è chiaro. E’ verosimile che, in seguito a modifiche che avvengono
nelle strutture dello steroide o del recettore, si realizzi il rilascio del
recettore dall’accettore nucleare. I recettori allontanati dal nucleo
vengono inattivati da enzimi specifici a localizzazione nucleare. In
conclusione la teoria recettoriale implica l’esistenza di un’unica
entità proteica capace di modulare l’effetto ormonale: il recettore,
comune a tutte le cellule bersaglio. Quello che cambia è la risposta
allo stimolo, dipendente dalla diversa struttura cromatinica cellulare,
pur in presenza di uguale patrimonio genetico. Il recettore cellulare
è definito da alcune caratteristiche:
a) alta affinità di legame
L’alta affinità di legame (fra 108 e 1011 M-1 ) è indispensabile per la
definizione di recettore ormonale, perché gli ormoni steroidei sono
presenti nel plasma e nei tessuti in concentrazione relativamente
bassa e spesso legati a strutture proteiche, con bassa affinità, non
definibili quindi come recettori.
b) capacità limitata
Il recettore è saturabile e quindi è limitato il numero di molecole
steroidee capaci di entrare nella cellula bersaglio. La saturabilità
della proteina legante recettoriale varia nelle diverse situazioni
fisiologiche e determina l’ampiezza della risposta biologica. La concentrazione
dei recettori per cellula bersaglio è compresa tra 103 e 105 .
c) specificità
Ogni recettore è specifico per una classe di ormoni (es.: il recettore
per gli estrogeni lega solo le strutture di tipo estrogenico), il ché
comporta una risposta cellulare specifica.
d) reversibilità di legame Il
complesso ormonerecettore (HR) è dissociabile; quando il
legame è specifico la velocità di dissociazione è lenta.
e) specificità tessutale
La differenza tra organi non ormonoresponsivi ed organi ormonoresponsivi
risiede nella distribuzione sia quantitativa che qualitativa
dei recettori specifici.
f) risposta biologica
Una risposta biologica specifica definisce sia il recettore, sia l’organo
bersaglio: la presenza della risposta biologica testimonia la
presenza di un recettore specifico.
Cinetica del legame recettoriale
Il legame ormonerecettore segue la reazione bimolecolare:
[H] + [R] <=====> [HR]
[H] = concentrazione dell’ormone libero
[R] = concentrazione del recettore libero
Indicando con K1 e K2 le costanti di associazione e dissociazione
rispettivamente, quando il sistema è all’equilibrio le velocità di
associazione e dissociazione sono uguali e l’equazione diventa:
[H] [R] / [HR] = K2/K1 = Kd
dove Kd è la costante di dissociazione all’equilibrio e rappresenta
la misura dell’affinità del recettore all’equilibrio.
Poiché la risposta biologica dell’ormone è controllata dal segnale
generato proporzionalmente al numero dei complessi HR che si
formano, l’equazione diventa:
risposta biologica —> [HR]= [H] [R]. 1/Kd
La risposta biologica dipende quindi in definitiva dai seguenti
fattori:
concentrazione ormone libero
concentrazione recettore
costante di affinità dell’ormone per il recettore.
