Aspetti della chimica industriale contemporanea

 

 

 

Dopo la chimica dei prodotti inorganici e organici di sintesi la chimica si orientò alla chimica della materia vivente. Così la seconda metà del nostro secolo ha visto l'evoluzione di tale attenzione e con gli studi teorici sulla struttura delle molecole, la stereoisomeria, la cristallografia a raggi X, applicata alle molecole proteiche, l'immagine delle molecole assunse un significato diverso da quello che, da Kekulé in poi, i chimici avevano. Le molecole non erano più un insieme di atomi, bensì un reticolo ordinato di atomi posti nello spazio secondo un preciso schema. La risoluzione delle strutture di proteine mediante l'analisi cristallografica (67) portò a comprendere i meccanismi d'azione e fece sì che si sviluppasse la chimica di sintesi delle molecole biologiche. La conoscenza delle strutture molecolari e i metodi analitici per determinarle fu la base per le scoperte di nuove reazioni, dei meccanismi di reazione e di nuovi prodotti. 

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Nascita e crescita della chimica farmaceutica

Tra la chimica farmaceutica e la sintesi organica è sempre esistito un profondo legame. Non solo i principi attivi naturali sono stati "mimati" in laboratorio, ma le capacità dei chimici nel cambiare sostituenti e gruppi funzionali è stato il punto di partenza per illimitate preparazioni di prodotti con attività farmacologica superiore o diversa dal modello da cui essi erano partiti. Le attività di ricerca e di preparazione dei prodotti per la salute umana nasce sicuramente assieme ai primi segni della civilizzazione. Già da quando l'uomo viveva in tribù gli sciamani, con i loro poteri taumaturgici, riscuotevano un rispetto speciale dai componenti la comunità come d'altra parte, in tempi più moderni, il medico e il farmacista. Saltando un lunghissimo periodo che ci porterebbe troppo lontani dai nostri intenti approdiamo al periodo medioevale dove l'uso di sostanze e delle loro miscele era legato sostanzialmente ai preparati naturali. Prima di avere qualcosa che potesse essere simile alle nostre ricette più semplici si è dovuto attendere le idee di Paracelso (68) che credeva ancora alla trasmutazione dei vili metalli in oro. Il medico chimico di Eisendeln, la cui casa sorgeva vicino al Ponte del Diavolo (69), fu il primo nel suo libro Buch Paragranum a proporre ai chimici, che erano quasi tutti anche medici, la fabbricazione dei medicamenti utilizzando le materie minerali. L'impatto rivoluzionario indotto dai nuovi principi fondati sulla chimica spagirica (70) non fu comunque sufficiente per stravolgere le abitudini radicate in molti secoli. Per tutto il '500 i "composti farmaceutici" ufficiali rimasero quelli galenici e le preparazioni spagiriche, pur essendo riportate negli antidotari, restarono non ufficiali. La divulgazione dei medicamenti chimici fu lenta e alle volte anche contrastata. Fra i primi prodotti farmaceutici, fabbricati in grande scala, che hanno ricoperto posizioni di rilievo sia dal punto di vista della notorietà sia da quello economico ci fu la Teriaca. Il prodotto ebbe un successo imparagonabile a qualsiasi altro farmaco sebbene esso fosse la più vecchia preparazione galenica conosciuta.  Infatti la storia della Teriaca parte con il Re Mitridate. Le produzioni di teriaca ebbero una rilevante importanza economica nei luoghi dove esse avvenivano.  E quelle fatte dagli speziali della città di Venezia, di Roma e di Bologna raggiunsero una notorietà in tutto il mondo. Quella veneta fu, in assoluto, la più importante perchè qualitativamente era considerata la migliore. La sua preparazione avveniva pubblicamente ogni anno a maggio sulla Riva degli Schiavoni con grande coinvolgimento di personalità cittadine. La produzione di Teriaca veneta fu talmente elevata che per uno dei componenti, i trocisci (71) di carne di vipera, nacquero problemi di approvvigionamento. Infatti le vipere prima vennero catturate sui Colli Euganei poi, quando cominciarono a scarseggiare, sui monti friulani ed infine, quando anche da qui sparirono, si ricorse all'allevamento artificiale. La produzione della Teriaca fu quindi la prima rozza forma industriale di produzione farmaceutica che per altri, almeno due, secoli fu rigorosamente mantenuta ristretta e limitata alle preprazioni nelle "spezierie". Con la crescita della chimica organica di sintesi e le scoperte casuali di alcune molecole con efficacia terapeutica (72) la vera chimica farmaceutica iniziò la sua avventura. La ricerca delle molecole farmacologicamente attive si sviluppò seguendo un vecchio metodo che mi richiama ai miei primi tentativi pioneristici nella risoluzione delle strutture molecolari di composti proteici: il sistema era quello del "trial and error".  A valle della individuazione della molecola si proseguiva con la determinazione della struttura, ove non nota, per poi proseguire sintetizzando altre molecole derivate.

I primi farmaci: antipiretici ed analgesici

Al tempo in cui si iniziò la sintesi dei medicamenti gli antipiretici disponibili, acido salicilico, chinina, salicilato di sodio e acido benzoico era quanto il medico poteva usare. Quando fu scoperta l'azione antipiretica dell'acetanilide molti furono presi dall'entusiasmo poichì si era riusciti, con un composto aromatico semplice, ad avere la stessa azione di una molecola complessa come la chinina.  L'entusiasmo fu di breve durata visti gli effetti collaterali del nuovo composto (73). I chimici pensarono di modificare quindi l'acetalinide cercando di individuare un'"acetalinide senza effetti secondari". Ciò accadde nel 1888 con la preparazione della Fenacetina (74). A quel tempo la risoluzione della struttura della chinina occupava i migliori cervelli fra i chimici e quando fu chiarito che, all'interno dell'alcaloide, era contenuto un anello chinolinico, i tentativi di trasformarlo in un farmaco antipiretico si moltiplicarono (75). In collaborazione con Knorr, dopo la Fenacetina, fu scoperta l'Antipirina.  Antipirina e Fenacetina si dimostrarono non solo ottimi antipiretici, ma anche eccellenti antiflogistici e analgesici. Nel contempo la sintesi dell'acido salicilico e dei suoi derivati era stata industrializzata e un derivato, l'acido acetilsalicilico (76), fu scelto per nuove ricerche chimiche e farmacologiche. La molecola non trovò alcun impiego farmaceutico fino al 1899.  Il mancato uso del prodotto fu definito dal grado di purezza poco elevato che ne minava la stabilità e l'efficacia. Con la messa a punto di una nuova sintesi fu possibile ottenere un prodotto estremamente puro e l'acido acetilsalicilico o Aspirina ebbe una diffusione mondiale. Se Fenacetina e Aspirina non subirono con l'evoluzione dei tempi alcun tipo di modifica l'Antipirina seguì un'altra strada.  Gli studi sulle relazioni tra costituzioni molecolari ed effetti farmacologici indussero i chimici a modificare l'Antipirina (77) trasformandola nel famoso Piramidone la cui azione antipiretica e analgesica si presentò molto più intensa.  Da questo si potè evincere quanto l'osservazione teorica fosse giusta. I lavori dei chimici non si arrestarono e molti furono le molecole sintetizzate con tali presupposti. L'altra importante molecola, che rese possibile la sostituzione della morfina oggi usata solo in casi estremi di dolore cosiddetto profondo, fu la Novalgina.

Narcotici, anestetici ed ipnotici

Lo sviluppo delle conoscenze mediche e di quelle chirurgiche impose alla ricerca chimica farmaceutica la necessità di realizzare progressi anche nel campo delle sostanze narcotiche e anestetiche. L'introduzione dell'etere e del cloroformio fu certamente un primo aiuto alle grandi conquiste della chirurgia, ma le due sostanze non potevano coprire tutti i casi. I due composti furono, in seguito, sostituiti da altri prodotti come il protossido d'azoto e dalle differenti forme somministrative dell'etere e dei derivati.  Dalla narcosi generale si approdò all'anestesia locale e nel 1885 Koller dimostrò l'uso pratico della cocaina per la specifica occorrenza.  Lo studio dell'attività anestetica della cocaina, applicata localmente, portò successivamente alla scoperta della Novocaina. Accanto alle ricerche sui narcotici e sugli anestetici sorsero quelle sugli ipnotici.  Così l'idrato di cloralio che veniva impiegato già nel 1869 fu sostituito da altri prodotti la cui inocuità, pur non essendo totale, migliorava di molto la situazione post trattamento. Con l'acido barbiturico e i suoi derivati si aggiunsero altre possibilità terapeutiche al problema dell'insonia e delle patologie collegate al ritmo sonno veglia. I barbiturici furono per l'ennesima volta l'esempio che struttura e risposta farmacologica sono in certi termini correlate.  Le osservazioni cliniche portarono, infatti, alla determinazioni che piccole variazioni strutturali corrispondevano a variazioni dell'efficacia del farmaco e del tempo di durata della sua azione. Ciò comportò la diversificazione degli usi della molecola stessa.

Chemioterapia e Sulfamidici

Una nuova era scientifica fu aperta con i lavori di Koch e di Pasteur. Gli agenti microbici e le malattie infettive indussero i medici a considerare la necessità di curare le malattie non solo nei suoi aspetti sintomatici, ma di risalire alle cause. I primi esperimenti su cavie infettate artificialmente furono completamente negativi. La ricerca chimica comunque non si fermò e presto si giunse alla sintesi dei composti arsenicali, come il Salvarsan, in cui i due atomi di azoto del gruppo azoico erano stati sostituiti con due atomi di Arsenico. Le prove sugli animali furono eccellenti, ma occorreva la controprova sull'uomo.  Questa non tardò a venire merito anche dell'eroismo di due medici che si iniettarono il preparato. La diffusione del farmaco contro la sifilide fu eccezionale e la chemioterapia ebbe un altro importante impulso dal quale si raccolsero brillanti risultati con le scoperte di altri composti.  Nelle ricerche di nuovi principi attivi si analizzarono molte classi di molecole e fra queste anche quelle dei coloranti azoici. Le prime osservazioni furono che i coloranti azoici, contenenti gruppi sulfonammidici, avevano un'azione batteriostatica nelle infezioni streptococciche (78). Da qui si partì con le ricerche che portarono alla sintesi dei sulfamidici.  Il primo commercializzato fu il Prontosil (79).

Gli Antibiotici

Mentre cresceva l'uso dei sulfamidici la grande scoperta del secolo era ai suoi albori. Un batteriologo inglese di nome Fleming aveva notato che, in una capsula di Petri, inoculata con stafilococchi (80), una muffa bluastra (81) aveva ripulito, dalle colonie dei batteri, lo spazio attorno a sì. Lo scienziato intuì che la muffa produceva una sostanza con potere antibatterico che però non seppe isolare. Le prove sperimentali proseguirono, attraverso insormontabili difficoltà, per anni e solo nel 1943, sotto anche la pressione bellica, Chain chiarì la struttura molecolare del principio attivo. L'era degli antibiotici era iniziata. Dopo la penicillina molti altri antibiotici sono stati scoperti e la risposta terapeutica sempre più perfezionata dalle nuove molecole.

Ormoni, Cortisone e Vitamine

Con gli inizi del secolo i biochimici formularono il concetto stesso di ormone, ed iniziò una ricerca ad ampio raggio sui secreti delle numerose ghiandole a secrezione interna. La difficoltà della chimica di tali sostanze occupò un gran numero di ricercatori  nel tentativo di ottenere sostanze  pure e nella definizione della struttura molecolare. Dagli estratti di ghiandole, per passi successivi, si pervenne a preparati perfettamente dosabili e da qui si risalì all'isolamento delle frazioni attive. Le ricerche seguirono differenti indirizzi prendendo in considerazione le costituzioni chimiche delle sostanze secrete dalla tiroide, dall'ipofisi (83), dalle ghiandole sessuali maschili e femminili e della corteccia surrenale. Le scoperte non tardarono a venire.  Come non mai era stato possibile la struttura della tirossina (84), del testosterone, dell'androsterone e dei rispettivi ormoni femminili vennero definite in brevissimo tempo. Gli sforzi si diressero, inoltre, verso la sintesi dell'insulina che, una volta ottenuta in forma cristallina, divenne accessibile anche ai meno abbienti. I lavori di Kendall (85) sulle ghiandole surrenali portarono all'isolamento di una sostanza molto particolare che, testata clinicamente, presentò un'attività antiinfiammatoria potente. Su questi lavori Sarret , dei laboratori Merck, mise a punto nel 1944 una sintesi molto complessa per l'ottenimento industriale della sostanza che, quando fu commercializzata nel 1949 con il nome di Cortisone, deteneva il primato del più complesso prodotto di sintesi mai portato nelle condizioni di produzione industriale. In poco tempo altri steroidi si aggiunsero al loro capostipite.

Accanto alle ricerche sugli ormoni si svilupparono quelle sulle vitamine. Le vitamine si presentavano non solo come principi fondamentali d'importanza vitale, ma anche come sostanze con un potere terapeutico. Le prime osservazioni su queste sostanze presero il via con Eijckmann nel 1897 che notò, sui polli, l'insorgere di una patologia simile al Beriberi dei suoi pazienti. Nel 1912 Funk isolò, dalla pula del riso, una sostanza fortemente attiva contro tale malattia e a tale sostanza diede il nome di "Vitamina" (86) pensando che la sostanza fosse costituita o contenesse una base azotata. Nonostante i lavori di molti ricercatori la chimica delle sostanze vitaminiche non fu svelata se non molti anni dopo le scoperte di Eijckmann e Funk in quanto le ricerche presentarono notevoli difficoltà sia chimiche sia cliniche. La Vitamina C fu isolata nel 1928 da Gyoergyi, che la ottenne dalle surreni e dai vegetali. Con l'avvento delle vitamine furono praticamente sconfitte tutte le patologie legate alla carenza di esse e divenne più facile eliminare il deficit vitaminico negli stati infettivi. L'evoluzione delle ricerche chimico farmaceutiche.  La ricerca delle molecole con attività farmacologiche continuò e centinaia di altre molecole vennero sintetizzate per sopperire alle necessità terapeutiche nei più disparati campi. Osservando un semplice e attuale prontuario ci accorgiamo di quanto lavoro sia stato compiuto e di quanto progresso l'uomo abbia fatto passando dai preparati galenici degli antichi ai moderni preparati. Questo cammino non è concluso anzi è estremamente vitale pur essendo le ricerche molto complesse e l'impegno economico richiesto ingente. Negli ultimi anni sono state sintetizzate classi di prodotti per combattere i tumori, i virus, le malattie cardiocircolatorie, le malattie del sistema nervoso e per vincere le malattie del nostro secolo come l'ansia e l'Aids. La chimica in alcuni di questi casi non ha dato ancora una risposta definitiva, ma guardando la storia che la caratterizza nessuno può avere dubbi che prima o poi uomini geniali scriveranno la parola fine per alcune di tali patologie.

 

Note

 

70 Il termine spagirico fu coniato da Paracelso unendo le due radici greche spao e agheiro , separa ed unisci molto simile al solve et coagula degli alchimisti.

71 I trocisci erano delle forme farmaceutiche la cui costituzione prevedeva un impasto del principio attivo con farine o pan grattato che poi veniva seccato all'ombra in ambiente ben arieggiato.

72 Semplici febbrifughi e analgesici

73 Insorgevano collassi

74 La molecola fu scoperta dal giovane Duisberg della Bayer.

75 I lavori portarono nel 1926 a sintetizzare la Plasmochina un farmaco antimalarico particolarmente attivo contro i gameti della malaria.

76 Aspirina: già sintetizzata nel 1853 da Gerhard

77 Gli studi avevano come modello la struttura della morfina potente analgesico.

78 Una specie di batteri patogeni

79 Il prodotto fu sviluppato nei laboratori della Bayer di Elberfeld da Domagk nel 1932.

80 Una specie di batteri patogeni

81 Penicillum notatum

82 Gli estratti totali di ghiandola ipofisaria hanno effetti collaterali per quanto concerne la diuresi.

83 Dal lobo anteriore e posteriore.

84 La sintesi fu fatta da Harrington nel 1926.

85 Scopritore della tirossina (1919).

86 Il nome divenne poi rappresentativo per una classe di sostanze.