CHIMICA ORGANICA E INDUSTRIA: ONDE LUNGHE (1850-1950)

L'INDUSTRIA FARMACEUTICA

 

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Chimica farmaceutica e sintesi organica

All'industria chimica organica si era intanto aperto un nuovo settore di intervento, quello dei prodotti farmaceutici. Anche in questo caso il concetto di struttura giocò un ruolo veramente fondamentale nell'articolare la metodologia di ricerca. Non solo la struttura di un composto naturale riconosciuto attivo poteva (in via di principio) essere replicata in laboratorio, ma le capacità costruttive e permutative dei chimici potevano generare illimitate variazioni, da cui attendere effetti fisiologici più efficaci e/o diversi.

Questo modello di produzione di conoscenza si andò formando negli ultimi due decenni del secolo scorso, ed è ancora oggi attivo e fecondo. Uno dei primi tentativi fu di "miniare" gli effetti terapeutici della chinina, un principio attivo contro la malaria e quindi benefico per milioni di pazienti in tutto il mondo. La molecola della chinina è assai complessa e resistette a una sintesi completa fino agli anni 1940, ma per una parte di essa, la chinolina, fu proposta una preparazione piuttosto facile dal ceco Zdenko Skraup (1850-1910) nel 1880. Su questa molecola iniziò a lavorare O. Fischer, producendone numerosi derivati: uno di essi si dimostrò attivo come febbrifugo, ma non aveva alcun effetto contro la malaria. Con lo stesso metodo di indagine un successo in un certo senso definitivo fu colto da Felix Hoffmann con la ripresa della sintesi dell'estere acetilico dell'acido salicilico, già preparato nel 1853 dal grande chimico francese C. Gerhardt (1816-1856). L'uso dell'acido salicilico come febbrifugo e antireumatico era stato spinto con vigore da H. Kolbe (1818-1884), che ne aveva realizzato la sintesi nel 1853, ma la sua azione irritante sul sistema digestivo ne aveva limitato l'impiego. Il composto di Gerhardt e Hoffmann non aveva effetti collaterali così vistosi, e fu messo in commercio dalla Bayer nel 1899, sotto il nome commerciale di aspirina. Una variante importante di questo modello di ricerca venne alla luce fra il 1886 e il 1889 nei lavori del tedesco E. Baumann (1848-1896) sugli ipnotici solfonici. Durante ricerche sul metabolismo di composti contenenti zolfo i due scienziati si imbatterono nell'effetto soporifero di certi composti solfonici, la cui stessa struttura, con almeno quattro possibili "sostituzioni", invitava all'attività di trial-and-error.

Il modello di ricerca chimico-farmaceutica si strutturò in quattro stadi: scoperta più o meno intenzionale dell'attività fisiologica di una certa sostanza chimica; determinazione della struttura (se non nota) e preparazione di varianti; prove cliniche prima su animali e poi sull'uomo; produzione su larga scala e lancio sul mercato. I risultati di questo modello operarono (e operano) sul margine più oscuro dell'esistenza, la malattia e la morte, è evidente quindi il suo impatto sociale, e il suo permanente interesse storico. Ci soffermeremo perciò su questa avventura, conoscitiva e umana, descrivendo tre tappe che a partire dalla prima vittoria contro la sifilide (1910), attraverso la scoperta dei sulfamidici (1935), giungerà con gli antibiotici fino ai giorni nostri.

La teoria eziologica di L. Pasteur e R. Koch indicava nei microorganismi responsabili di specifiche malattie gli intrusi da eliminare dall'organismo malato. Paul Ehrlich (1854-1915), medico, batteriologo e chimico, si pose con chiarezza l'obbiettivo di colpire i microorganismi con molecole mirate, partendo dall'osservazione dell'assorbimento differenziato dei coloranti di sintesi nei vari tessuti e nei diversi batteri. Il suo progetto fu di trovare molecole in grado di attaccare il parassita e non l'ospite (1891). I primi grandi successi vennero contro i tripanosomi, protozoi che minavano anche l'uomo con la terribile malattia del sonno: i "proiettili" (la metafora è di Ehrlich) erano due derivati azoici della benzidina, il Rosso Trypan (1904) e il Blu Trypan (1909). Al momento della scoperta dell'agente della sifilide, il Treponema pallidum, Fritz Schaundin sottolineò che esso era più vicino ai protozoi che ai batteri. Questa quasi-analogia accese le speranze di Ehrlich, che sulla base di una precisa analogia chimica sostituì al gruppo azoico -N=N-, così attivo contro i tripanosomi, il gruppo -As=As-, con l'arsenico trivalente efficace contro la malattia del sonno. Dopo prove condotte con centinaia di sostanze sintetizzate ad hoc, nel 1909 Ehrlich e il suo assistente giapponese Sahachiro Hata scoprirono che il composto 606 (il salvarsan) era attivissimo contro le spirochete della sifilide. La tossicità di questo prodotto venne attenuata nel 1912, con la produzione del composto 914 (il neosalvarsan). Malgrado gli effetti secondari le molecole di Ehrlich rimasero l'unico rimedio efficace contro la sifilide fino all'avvento degli antibiotici.

Con la cura della sifilide si raggiunse un limite che per molto tempo apparve insuperabile. Fino al 1935 la totalità dei prodotti farmaceutici di sintesi era attiva solo contro le malattie causate da protozoi (con l'eccezione importante della sifilide). Si trattava di malattie per lo più tropicali, e i batteri nocivi, presenti nelle zone temperate parevano richiedere l'intervento di molecole che si dimostravano invariabilmente troppo pericolose per il malato. Ma la tradizione di ricerca instaurata da Ehrlich, e mantenuta con granitica determinazione nei laboratori dell'industria tedesca, doveva dare i suoi frutti migliori negli anni 1930. Nel 1932 E. Mietzsch (1896-1958) e J. Klarer sintetizzarono un colorante diazoico rosso che conteneva il gruppo -SO2.NH2; Gerhard Dogmack (1895-1964), direttore dei laboratori di patologia sperimentale e di batteriologia della ig Farben, ne determinò la forte attività contro infezioni da streptococchi e da stafilococchi. Il lancio del prontosil, il primo sulfamidico, avvenne nel 1935. Questa nuova "molecola magica" attirò subito l'attenzione di un gruppo di ricercatori dell'Istituto Pasteur di Parigi, e nello stesso anno 1935 i coniugi francesi Tréfouël e gli italiani D. Bovet e F. Nitti pubblicarono un articolo in cui si dimostrava che il principio attivo era in realtà un metabolita del prontosil, la sulfanilamide sintetizzata da P. Gelmo nel 1908. I sulfamidici si dimostrarono straordinariamente efficaci contro malattie mortali come la febbre puerperale e la meningite da streptococchi.

Gli antibiotici e il cortisone

Nel periodo in cui i sulfamidici entravano nella pratica terapeutica, la terza grande scoperta chimico-farmaceutica del nostro secolo era ancora allo stato latente. Il batteriologo inglese Alexander Fleming (1881-1955) aveva osservato nel 1928 che una muffa blu aveva parzialmente invaso un disco di Petri e aveva causato tutto intorno a sé una lisi delle colonie preesistenti di stafilococchi. Fleming aveva provato sperimentalmente che il Penicillum notatum produceva una sostanza (incognita e allora non isolata) con proprietà antibatteriche, e non tossica per gli animali. Tuttavia anche negli anni seguenti Fleming non riuscì a superare le estreme difficoltà sperimentali connesse all'isolamento del principio attivo, da lui chiamato penicillina. Nel 1936 il problema fu ripreso da un gruppo di Oxford, di cui facevano parte Walter Florey (1898-1968) e Ernst Chain, e dal 1940, sotto la spinta delle esigenze belliche le ricerche si intensificarono. Il metodo di purificazione, assai complesso per l'instabilità del composto attivo, fu messo a punto da Chain, e un primo chiarimento della struttura si ebbe nel 1943. La chimica di sintesi, appoggiata dall'industria farmaceutica, aveva colto grandi successi nel campo delle vitamine e degli ormoni, ma i tempi ristretti della guerra non permisero di attendere la sintesi di laboratorio (che venne per la penicillina solo nel 1957), e si scelse la via biochimica.

Le tecniche di fermentazione industriale erano progredite vistosamente durante la prima guerra mondiale ad opera di Chaim Weizmann (1874-1952) che aveva asservito il Clostridium acetobutyli-cum alla produzione di massa dell'acetone dall'amido. L'acetone era indispensabile per la fabbricazione della cordite, l'esplosivo prediletto dall'esercito inglese, e il nuovo processo si diffuse in tutto il Commonwelth. Ma la produzione di penicillina per via biotecnologica presentava difficoltà di ben diverso ordine, per la già citata sensibilità del prodotto ai cambiamenti di pH e alle tracce di metalli pesanti. L'era degli antibiotici era comunque iniziata, e la preparazione della penicillina raggiunse rapidamente livelli utili per lo sforzo bellico. Nel 1948 il monopolio anglo-americano della penicillina fu infranto da Domenico Maretta, che chiamò Chain a dirigere il Centro internazionale di chimica microbiologica, costituito presso l'Istituto Superiore di Sanità a Roma. D'altra parte fin dai primi anni 1940 tutte le maggiori case farmaceutiche avevano scatenato una vera e propria caccia ai microorganismi utili: nel 1943 Selman A. Waksman (1888-1973) isolò la streptomicina, attiva in diverse infezioni che non rispondevano al trattamento con penicillina, e nel 1948 Benjamin Duggar (1872-1956) ottenne l'aureomicina. Negli anni '50 si dimostrò che questa era un derivato della tetraciclina, sostanza madre di una classe di antibiotici a largo spettro, utili nella terapia di malattie di origine batterica e virale e delle rickettsiosi.

Oltre al "fiorire" degli antibiotici il secondo dopoguerra vide anche la commercializzazione del cortisone (1949), frutto delle laboriosissime ricerche di Edward C. Kendall (1886-1972). Nei quindici anni precedenti Kendall, che lavorava alla Mayo Clinic di Rochester, alimentò le sue indagini sulla porzione corticale delle ghiandole surrenali barattando i rifornimenti di ghiandole surrenali di bue (150 t in tutto) con l'adrenalina pura che isolava dalla porzione midollare. Lo scienziato americano chiamò con le lettere dell'alfabeto i composti cristallini che man mano andava isolando; il composto E (chiamato poi cortisone) si dimostrò essere un potente antiinfiammatorio. L.H. Sarett, dei laboratori della Merck, mise a punto nel 1944 una prima sintesi che necessitava di 37 passaggi prima di giungere al prodotto finale; pur semplificato, al momento della commercializzazione il processo era ancora il più complesso mai portato nelle condizioni di produzione industriale. Al primo cortisone commerciale contribuì anche un prodotto semisintetico, a cui si giungeva impiegando come materiale di partenza un composto della famiglia degli sferoidi, presente nella bile bovina, l'acido desossicolico.

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