La prima malattia da prioni riconosciuta e descritta è stata lo "scrapie", un morbo delle pecore il cui nome si deve al prurito che provoca agli animali affetti. Nel tempo lo scrapie è divenuto il morbo capostipite di un insieme di malattie che interessano mammiferi di varie specie, per esempio la sindrome di Jakob-Creutzfeldt (SJC) e la sindrome di Gerstmann-Straussler nell’uomo, lo scrapie nelle pecore, l'encefalopatia spongiforme bovina (BSE)  e che sono state denominate "encefalopatie spongiformi trasmissibili" (TSE).
Si tratta di patologie infettive che si distinguono per la presenza di vacuoli nei neuroni degli animali deceduti, che danno al tessuto un aspetto spugnoso da cui proviene il nome.
Altre caratteristiche sono il decorso progressivo con esito sempre mortale, la formazione di placche e il lungo periodo di incubazione, anche di alcuni anni, durante il quale lo stato di malattia è difficilmente dimostrabile.

La spiegazione più radicale alla quale ci si può rifare per giustificare le spiccate affinità fra malattie diverse è quella di un’origine comune: se già i caratteri neuropatologici bastavano ad assimilare le varie encefaliti spongiformi dei mammiferi, è stato recentemente individuato un unico agente causale per tutta la classe di malattie, il prione.

La prima trasmissione sperimentale di "malattia da prioni" fu realizzata accidentalmente nel 1943, quando si usò un estratto di tessuto linfoide di pecora che possedeva l’agente infettante dello scrapie per vaccinare altre pecore; da allora si è dimostrata l’infezione per via parentale e anche per via orale utilizzando estratti di cervello, di midollo spinale e di retina.

In alcuni casi grazie agli stretti rapporti fra le varie malattie del gruppo delle TSE, è nota da tempo la trasmissione interspecifica  delle encefalopatie spongiformi, che si possono diffondere sperimentalmente fra specie diverse.

Già nei primi anni sessanta, prima della classificazione di queste malattie come encefalopatie animali (TSE), si erano osservate le strette affinità che con esse aveva un morbo, il kuru, diffuso epidemicamente in una popolazione della Nuova Guinea: quest’ultimo apparve essere affine alla sindrome di Creutzfeldt-Jakob (CJ). Essa è una rara demenza presenile descritta agli inizi del secolo che si presenta in varie forme: sporadica, familiare, ereditabile e iatrogena, ossia trasmessa     accidentalmente nel tentativo di curare qualche altra patologia.

Queste due sindromi hanno fondato lo studio delle patologie umane da prioni, che comunque possiedono molte affinità con quelle animali, in particolare lo scimpanzé, soprattutto per quanto riguarda le condizioni ereditarie e altre, dalle modalità di incubazione e decorso, alla presenza di una proteina prionica in forma patologica nel cervello, all’infettività.
 
 

MALATTIA	SINTOMI TIPICI	VIA DI             ACQUISIZIONE	DISTRIBUZIONE	DURATA DELLA MALATTIA CONCLAMATA
Kuru	Perdita di coordinazione, seguita spesso da demenza	Infezione (probabilmente tramite cannibalismo, cessato nel 1958)	Noto solo sugli altipiani di Papua Nuova Guinea; dal 1957 sono stati  identificati circa 2600 casi	Da tre mesi ad un anno
Malattia di Creutzfeldt- Jacob	Demenza, seguita da perdita di coordinazione, anche se talvolta la sequenza è invertita	Di solito ignota (nella malattia "sporadica") Talvolta (nel 10-15 per cento dei casi) una mutazione ereditaria del gene che codifica per la proteina  prionica (PrP) Raramente infezione (conseguenza   accidentale di un trattamento medico)	Forma sporadica:1 persona su un milione in tutto il  mondo Forma ereditaria: sono  state identificate circa 100 famiglie allargate Forma infettiva: sono stati identificati circa 80 casi	Tipicamente circa un anno; può variare da un mese a oltre 10 anni
Malattia di Gerstmann- Sträussler- Scheinker	Perdita di coordinazione, spesso seguita da demenza	Mutazione ereditaria del gene per la PrP	Sono state identificate circa 50 famiglie allargate	Tipicamente da due a sei anni
Insonnia familiare     fatale	Disturbi del sonno e del sistema nervoso autonomo, seguiti da insonnia e demenza	Mutazione ereditaria nel gene per la PrP	Sono state identificate nove famiglie allargate	Tipicamente circa un anno

 Le malattie umane da prioni riconosciute fino ad ora sono il kuru, la  malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJ), quella di Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), e l’insonnia fatale familiare (FFI). Ciò che le accomuna è, per definizione, la forma patologica della PrP, resistente all’azione degli enzimi proteolitici. Tutte le malattie da prioni hanno inoltre il comune progressivo deterioramento intellettivo che prima o poi dà luogo a demenza, inoltre l’eccessiva produzione di PrP può causare neurodegenerazioni e la distruzione di muscoli e nervi periferici.
Differiscono soprattutto per il tipo di lesione prevalente, e per certi sintomi che ne rappresentano la caratteristica patologica: il Creutzfeldt-Jakob è soprattutto una spongiosi, cioè una malattia che prevede la formazione di vacuoli intracellulari di acqua e soluti; Gerstmann-Straussler-Scheinker è un’amiloidosi, che consiste in un accumulo di frammenti di prione anormale che si aggregano in fibrille di amiloide; insonnia fatale familiare è un’abiotrofia talamica, cioè una scomparsa di cellule nervose nel talamo.

Le differenze si estendono anche al decorso, che con tutte le altre caratteristiche risente delle caratteristiche genetiche del paziente. Il decorso tende ad essere più lungo quando la malattia è associata a una mutazione del gene che codifica la sintesi della PrP.

Gerstmann-Straussler-Scheinker e l’insonnia fatale familiare sono sempre malattie che si trasmettono secondo le regole della genetica mendeliana; Creutzfeldt-Jakob si manifesta anche in forma sporadica, per l’azione di fattori ambientali non identificati, oppure perché trasmessa dall’ammalato al sano.

Queste malattie sono molto rare: Creutzfeldt-Jakob, per esempio, ha un’incidenza di un caso per un milione di persone e si ritiene che in futuro l’incidenza delle encefalopatie da prioni rimarrà costante. E’ invece possibile che in futuro altre malattie, per quanto già conosciute, siano da annoverare in questo gruppo; è il caso, per esempio di una forma familiare di malattia da Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica, che risultano da degenerazioni nella conformazione proteica.

Il meccanismo d’azione del prione all’interno della cellula è quasi completamente oscuro, anche se sono state formulate diverse ipotesi per spiegare come la proteina possa causare l’insorgere e lo svilupparsi della malattia neurologica. Una di queste sostiene che il prione, nella sua forma anormale, contrae con la membrana cellulare un rapporto particolare, danneggiandone alcune funzioni. Potrebbe accentuarne, per esempio, la permeabilità al calcio, che si accumulerebbe nella cellula fino a distruggere i neuroni e a ipertrofizzare la glia. Un’altra ipotesi però sostiene che la PrP cellulare, una volta convertita nella forma infettiva, si accumula nei lisosomi delle cellule. Con la successiva formazione di grandi quantità di PrP, i lisosomi e successivamente le cellule scoppiano rilasciando le PrP infettive nella matrice extracellulare, per poi continuare il loro ciclo.

Purtroppo, non ci sono per ora prospettive di terapia. Non si conoscono, infatti, sostanze che, somministrate agli ammalati, siano in grado di curarli arrestando l’evoluzione della malattia e facendo loro recuperare quanto hanno perduto. Si conoscono invece sostanze che, in condizioni sperimentali, riescono a diminuire la capacità che ha il tessuto cerebrale di un animale di laboratorio ammalato di provocare la malattia, una volta iniettato nel cervello di un animale sano. Queste sostanze agirebbero ostacolando la trasformazione del prione normale in prione patologico, oppure rendendo inerte gran
parte delle molecole di prione patologico. Esiste invece la possibilità di opporsi all’espansione delle forme familiari attraverso l’utilizzo della terapia genica, una volta identificati i portatori.
Un’altra terapia potrebbe, una volta conosciuta l’esatta struttura tridimensionale, consistere nella somministrazione di un farmaco in grado di stabilizzare la PrP cellulare impedendone la trasformazione nella forma patogena.

Una possibile spiegazione all’incapacità di trovare un’adeguata terapia farmacologica può essere dovuta all’esistenza di diverse sintomatologie per una stessa proteina patogena. Questo perché possono esistere diverse conformazioni strutturali ed è proprio questo che causa un fenomeno detto "barriera tra specie", secondo il quale una proteina prionica di un animale non può infettare altri animali. La somiglianza tra le due sequenze è quindi importante, soprattutto nella regione centrale.