Meccanismo di azione degli ormoni steroidei

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Gli stadi attraverso cui si esplica l’azione degli ormoni steroidei

sono i seguenti:

 

 

Gli ormoni liposolubili, idrofobici, come gli steroidi ed anche gli

ormoni tiroidei, diffondono passivamente, attraverso la membrana

cellulare, al contrario degli ormoni idrofilici (polipeptidici, glicoproteici)

che interagiscono direttamente con il recettore di membrana.

Una volta all’interno della cellula bersaglio, lo steroide si lega ad

un recettore specifico; il complesso steroiderecettore viene sottoposto

ad una modificazione di struttura detta “attivazione” e traslocato

dal citoplasma al nucleo. A livello del compartimento nucleare il

complesso ormonerecettore si lega ai siti recettoriali della cromatina,

dove inizia la sua attività specifica. Tali siti di legame vengono

descritti frequentemente con il termine “accettore nucleare”. L’ipotesi

dell’esistenza di tale “accettore” è basata sulla dimostrazione che

al nucleo della cellula può legarsi solo un numero limitato di complessi

ormonerecettore e che il legame è possibile solo (o soprattutto)

con la cromatina della cellula bersaglio. Il destino del complesso

ormonerecettore, dopo la sua interazione con gli accettori nucleari,

non è chiaro. E’ verosimile che, in seguito a modifiche che avvengono

nelle strutture dello steroide o del recettore, si realizzi il rilascio del

recettore dall’accettore nucleare. I recettori allontanati dal nucleo

vengono inattivati da enzimi specifici a localizzazione nucleare. In

conclusione la teoria recettoriale implica l’esistenza di un’unica

entità proteica capace di modulare l’effetto ormonale: il recettore,

comune a tutte le cellule bersaglio. Quello che cambia è la risposta

allo stimolo, dipendente dalla diversa struttura cromatinica cellulare,

pur in presenza di uguale patrimonio genetico. Il recettore cellulare

è definito da alcune caratteristiche:

 

 

a) alta affinità di legame

 

 

L’alta affinità di legame (fra 108 e 1011 M-1 ) è indispensabile per la

definizione di recettore ormonale, perché gli ormoni steroidei sono

presenti nel plasma e nei tessuti in concentrazione relativamente

bassa e spesso legati a strutture proteiche, con bassa affinità, non

definibili quindi come recettori.

 

 

b) capacità limitata

 

 

Il recettore è saturabile e quindi è limitato il numero di molecole

steroidee capaci di entrare nella cellula bersaglio. La saturabilità

della proteina legante recettoriale varia nelle diverse situazioni

fisiologiche e determina l’ampiezza della risposta biologica. La concentrazione

dei recettori per cellula bersaglio è compresa tra 103 e 105 .

 

 

c) specificità

 

 

Ogni recettore è specifico per una classe di ormoni (es.: il recettore

per gli estrogeni lega solo le strutture di tipo estrogenico), il ché

comporta una risposta cellulare specifica.

d) reversibilità di legame Il

complesso ormonerecettore (HR) è dissociabile; quando il

legame è specifico la velocità di dissociazione è lenta.

 

 

e) specificità tessutale

 

 

La differenza tra organi non ormonoresponsivi ed organi ormonoresponsivi

risiede nella distribuzione sia quantitativa che qualitativa

dei recettori specifici.

 

 

f) risposta biologica

 

 

Una risposta biologica specifica definisce sia il recettore, sia l’organo

bersaglio: la presenza della risposta biologica testimonia la

presenza di un recettore specifico.

 

Cinetica del legame recettoriale

 

Il legame ormonerecettore segue la reazione bimolecolare:

 

 

[H] + [R] <=====> [HR]

 

[H] = concentrazione dell’ormone libero

[R] = concentrazione del recettore libero

 

Indicando con K1 e K2 le costanti di associazione e dissociazione

rispettivamente, quando il sistema è all’equilibrio le velocità di

associazione e dissociazione sono uguali e l’equazione diventa:

 

 

[H] [R] / [HR] = K2/K1 = Kd

 

 

dove Kd è la costante di dissociazione all’equilibrio e rappresenta

la misura dell’affinità del recettore all’equilibrio.

Poiché la risposta biologica dell’ormone è controllata dal segnale

generato proporzionalmente al numero dei complessi HR che si

formano, l’equazione diventa:

 

 

risposta biologica —> [HR]= [H] [R]. 1/Kd

 

 

La risposta biologica dipende quindi in definitiva dai seguenti

fattori: